Protocollo dell'insufficienza epatica e trapianto di fegato pediatrico

 
 

Dott. Sergio Clarizia
Attending Pediatric Anesthesiologist, University of Pittsburgh Medical Center, USA - ISMETT Palermo, Italy


Vol. 2, N. 1, Gennaio 2004

 

 

 

 

FISIOLOGIA EPATICA: funzioni epatiche

 

- Metabolica : glucidi - lipidi - protidi

- Coniugazione di alcune sostanze, ormoni e degradazione di farmaci

- Emocateresi : emoglobina ® ferro e globina ® biliverdina ® bilirubina.

La bilirubina è trasportata legata all'albumina e costituisce la bilirubina indiretta o libera; a livello epatico si stacca dall'albumina e viene coniugata con l'acido glicuronico, diventando diretta o coniugata, ed è secreta nei canalicoli biliari raggiungendo il duodeno con la bile.

- Sintesi : vitamine gruppo B e vitamina K, fattori della coagulazione.

- Transaminazione : conversione degli aminoacidi disponibili con liberazione di ammoniaca, sintesi di urea e acido urico (eliminazione renale).

- Protettiva : fagocitosi di batteri e virus da parte delle cellule di Kupffer.

 

CAUSE DI TRAPIANTO EPATICO NEL BAMBINO

 

L'epatopatia grave in età pediatrica può presentarsi in tre forme:

  1. INSUFFICIENZA CRONICA PROGRESSIVA
  2. INSUFICIENZA ACUTA
  3. ANEPATIA (in emergenza)

INSUFFICIENZA CRONICA PROGRESSIVA

L'epatite cronica progressiva comporta una condizione di malattia medio-lunga e quindi un tempo maggiore per la diagnosi ed il programma terapeutico. Le principali patologie che portano al trapianto epatico sono :

ATRESIA DELLE VIE BILIARI:

Malattia caratterizzata da flogosi con obliterazione progressiva delle vie biliari intra ed extra epatiche; processo che inizia durante la vita intrauterina e continua dopo la nascita.Sono indicate come causa della malattia: infezioni, fattori ambientali tossici, alterazione della risposta autoimmmunitaria o infiammatoria, alterata morfogenesi del fegato e delle vie biliari. Il 10-30% dei bambini affetti presenta anomalie della morfogenesi di altri organi (es: cuore, pancreas,milza,intestino,vena porta,arteria epatica,vena cava retroepatica).

COLESTASI INTRAEPATICHE:

 Colangite sclerosante primitiva: infiammazione cronica dei dotti biliari intra ed extraepatici, ad evoluzione cirrogena, il più delle volte associata a malattia infiammatoria cronica intestinale. L'eziologia è sconosciuta e viene usualmente attribuita ad un disordine autoimmune.

 Sindrome di Alagille o Displasia Arteriopatica : caratterizzata da ipoplasia biliare (diminuzione o addirittura assenza duttoli biliari intraepatici ) e colestasi cronica variabilmente associata ad anomalie cardiovascolari, oculari, scheletriche (vertebre ad ali di farfalla), renali (nefropatia tubulo- interstiziale), del SNC e dismorfismo facciale.Le caratteristiche cliniche prevalenti sono il prurito , gli xantelasmi e l'ipercolesterolemia.

Colestasi intraepatiche familiari progressive (PFIC 1.2.3.) e Malattia di Byler : si tratta di un gruppo di malattie a trasmissione autosomica recessiva che riguarda la mutazione di geni che controllano alcuni dei sistemi di trasporto degli acidi biliari. Peculiarità di queste patologie è l'aumento importante dei livelli sierici degli acidi biliari e la presenza di grave colestasi intraepatica con progressione in cirrosi assai precoce.

Malattia di Caroli : caratterizzata da dilatazione focale o diffusa dei dotti biliari intraepatici che associa spesso cisti del coledoco. La forma focale può essere trattata chirurgicamente con resezione epatica. La forma diffusa può predisporre i bambini a frequenti episodi di colangite acuta, ascessi epatici e carcinoma.

MALATTI METABOLICHE

Glicogenosi: sono malattie ereditarie a carattere autosomico recessivo, rare. Si ha accumulo di glicogeno in organi e tessuti (fegato, rene, miocardio, muscoli) per alterazione del metabolismo glucidico. Il glicogeno è un polisaccaride di riserva atto a liberare glucosio, a seconda delle richieste funzionali ed è indispensabile al mantenimento dell'omeostasi glucidica. Un difetto di uno dei vari enzimi glicogenolitici porta ad un accumulo nei tessuti (in particolare fegato e muscoli) di glicogeno normale o modificato a seconda del difetto enzimatico. Si sono potute distinguere varie forme con sintomatologia e prognosi diverse.

FORMA
ORGANI INTERESSATI
ENZIMOPENIA IN CAUSA
I - M. di V. GIERRE
Fegato, reni
Glucosio 6 fosfatosi
II - F. generalizzata maligna
Tutti gli organi con prevalenza miocardio, muscoli scheletrici e cervello
Alfa glucosidasi contenuta nei lisosomi, nel fegato e nel miocardio
III - F. epatomuscolare benigna
Muscoli, fegato

Amilo 1-6 glucosidasi

(enzima deramificante)

IV - F. generalizzata
Fegato, muscoli con grave compromissione epatico di tipo cirrotico

Amilo 1-4, 1-6

Transglucosidasi

(enzima ramificante)

V - F. a localizzazione muscolare
Muscoli striati
Fosforilasi muscolare
VI - F. a localizzazione epatica
Fegato
Fosforilasi epatica
VII - F. a localizzazione muscolare
Muscoli striati
Fosfofruttochinasi muscolare
VIII
Fegato, SNC fino a malattia degenerativa progressiva
Deficit di attivazione della fosforilasi
IX - Epatomegalia benigna
Fegato
Chinasi per la fosforilasi epatica
X
Fegato e muscoli
Iperattività della chinasi per la fosforilasi
XI - F. con compromissione dell'accrescimento
Fegato e rene
Nessuna dimostrata
XII - Aglicogenosi
Fegato
Glicogeno-sintetasi

Malattie del metabolismo degli acidi biliari: riguardano un difetto metabolico che causa diminuita sintesi di acidi biliari e accumulo di metabolici epatotossici. I pazienti presentano basse concentrazioni di acidi biliari sierici e colestasi.

Deficienza di alfa-1 antitripsina: l'enzima alfa-1ATT è sintetizzato nel fegato con principale azione a livello dei focolai flogistici, dove controlla le proteine che intervengono nella fase acuta. Il fenotipo più frequente è associato a malattia epatica e polmonare. L'epatopatia ha generalmente un esordio precoce, la comparsa di enfisema polmonare ingravescente è caratteristico dell'età adulta. Il trapianto è riservato ai pz. con cirrosi e rappresenta una valida prevenzione nei confronti del danno polmonare.

Tirosinemia: difetto genetico dell'enzima fumaril-acetoacetato-idrolasi. E' un grave disturbo metabolico a trasmissione autosomica recessiva caratterizzato dall'aumentata produzione di succinilacetone e di acetato da deficit di fumarilacetacetatoidrolasi. I sintomi clinici sono caratterizzati da vomito, diarrea, ittero, melena, epistassi, edemi, splenomegalia con ascite, crisi ipoglicemiche. Le urine ed il sudore assumono un caratteristico odore di cavolo. Nella forma cronica è possibile l'evoluzione della cirrosi in epatocarcinoma.

Malattia di Wilson: errore congenito nel metabolismo, caratterizzato da disfunzione della sintesi della ceruloplasmina e di escrezione biliare del rame. L'accumulo di rame riguarda diversi organi, quali: fegato, SNC, rene, eritrociti, cornea.

Malattia di Crigler-Najjar: caratterizzata da ittero da bilirubina indiretta, senza sofferenza epatica dovuta a deficit completo o parziale dell'enzima glicuronil-transferasi (che coniuga la bilirubina a livello epatico). Il trapianto epatico dev'essere effettuato prima dell'insorgere di importanti complicanze neurologiche.

Deficienza di proteina C: indicazione al trapianto prima che compaia cecità.

Malattia di Wolkmann: è una malattia trasmessa con modalità autosomica recessiva caratterizzata dal difetto dell'enzima esterasi acida o lipasi. La lipasi libera il colesterolo dai suoi esteri legati alle lipoproteine. Il danno è causato dall'accumulo degli esteri del colesterolo. I sintomi clinici sono rappresentati da vomito, diarrea, epatosplenomegalia e talvolta ittero; il segno più tipico è la calcificazione bilaterale delle ghiandole surrenaliche. L'epatomegalia aumenta con il tempo e può associarsi a fibrosi e ipertensione portale.

Malattia di niemann-pick o sfingomielinosi: comprende diversi quadri morbosi ad ereditarietà autosomica recessiva, caratterizzati dal difetto della sfingomielinosi e da accumulo di sfingomielina, glicofosfolipidi e colesterolo.La sfingomielinosi è l'enzima adibito al distacco della fosforilcolina dalla sfingomielina. Elementi comuni sono l'epatomegalia e le cellule d'accumulo nel midollo, in alcune forme compaiono la compromissione polmonare edel sistema nervoso.

Ossalosi: è un raro disordine genetico in cui si accumulano nell'organismo grandi quantità di ossalati. L'acido ossalico non può essere metabolizzato dall'uomo e viene escreto nelle urine sottoforma di ossalati. L'ossalato di calcio è relativamente insolubile in H 2 O e precipita nei tessuti se la sua cocentrazione nell'organismo aumenta. La precipitazione di ossalato di calcio nei tessuti causa ipocalcemia, necrosi epatica, insufficienza renale, aritmie cardiache e morte.

Cistinosi: è una rara malattia, trasmessa per via autosomica recessiva, caratterizzata da un accumulo intracellulare di cistina libera, con conseguente deposito nelle congiuntive, nella cornea, nel tessuto osseo, nei linfonodi, nel fegato e in altri organi interni. Esistono almeno tre forme. I meccanismi attraverso i quali la cistina esercita il suo effetto tossico, non sono stati pienamente messi in luce, anche se non esistono dubbi che la patologia sia legata ai depositi tissutali.

Difetti del ciclo dell'urea: il prodotto finale del catabolismo degli amminoacidi è costituito dall'ammoniaca, sostanza gravemente tossica per l'organismo. Il ciclo dell'urea ne impedisce però l'accumulo, trasformandola in urea che poi viene escreta con le urine. Sono stati fin ora diagnosticati difetti dell'attività di tutti cinque gli enzimi che partecipano al ciclo dell'urea. Comune a tutte le forme è iperammoniemia che causa grave danno alle cellule del SNC.

Galattosemia: è una malattia genetica del metabolismo del galattosio dovuta al difetto dell'enzima gal-1-fosfato-uridil-transferasi. Si trasmette con carattere autosomico recessivo. I bambini con difetto della uridilitransferasi sono normali alla nascita e i primi sintomi compaiono non appena inizia l'alimentazione lattea. L'epatomegalia compare precocemente ed è associata ad ittero persistente, si ha un calo di peso dovuto a vomito e diarrea, si osservano ipotonia e letargia, cataratta, aumento della PIC e lesioni renali. Le alterazioni a carico dei diversi organi ed apparati sono dovuti all'accumulo nei tessuti di galattosio e di alcuni suoi metaboliti come il galactitolo.

Fruttosuria (IAF): il fruttosio (monosaccaride che costituisce il saccarosio con il glucosio) è presente nella frutta matura e nel miele. Dopo l'assorbimento intestinale, il fruttosio va incontro a processi metabolici per opera di enzimi epatici, renali e intestinali. Due errori congeniti del metabolismo danno luogo a due forme patologiche di differente gravità: la fruttosuria essenziale benigna, malattia asintomatica causata da un difetto dell'enzima epatico-fruttochinasi con conseguente iperfruttosemia e fruttosuria.

L'intolleranza ereditaria al fruttosio, causata dal deficit dell'enzima fruttosio 1 fosfato aldolasi nel fegato, nell'intetsino e nel rene. In questo caso dopo l'assunzione di fruttosio compaiono dolori addominali, nausea, vomito, pallore sudorazione profusa, tremori e talora convulsioni con coma ipoglicemico. L'ingestione continuata di fruttosio provoca ritardo dell'accrescimento, inappetenza, vomito, epatomegalia, ittero, edemi, acidosi ipercloremica, proteinuria fino alla cacchessia che può portare alla morte.

Malattia di Gaucher o glucosilceramidosi: la malattia è ereditata con modalità autosomica recessiva e può essere riscontrata ad ogni età. Esistono quadri clinici differenti aventi in comune il difetto della b glucosidasi e l'accumulo di glucosilceramide soprattutto a livello delle cellule del sistema del reticolo endoteliale. Le cellule assumono un aspetto istologico caratteristico e sono chiamate cellule di Gaucher. L'accumulo è evidente soprattutto nella milza, nei linfonodi, nelle cellule del midollo e nei sinusoidi epatici. Inoltre avviene infiltrazione anche nel tessuto nervoso con perdita di neuroni e vario grado di demienilizzazione.

MISCELLANEA :

Tumoriepatici primitivi: epatocarcinoma, epatoblastoma, emangioendotelioma, emangiosarcoma, rabdiomiosarcoma, fegato policistico, adenomatosi epatica. Le indicazioni cliniche al trapianto sono dettate dalle dimensioni del tumore che compromette la funzionalità respiratoria e induce ipertensione portale. Il problema terapeutico principale è costituito dal programma chemioterapico che deve essere efficace, ma compatibile con la terapia immunosoppressiva.

Fibrosi cistica: malattia genetica autosomica recessiva, la cui peculiarità è l'altaviscosità e secchezza delle secrezioni mucose. La lesione epatica è denominata cirrosi biliare focale ed è caratterizzata da ostruzione delle vie biliari per ispessimento della bile, infiltrazione infiammatoria e fibrosi biliare focale con conseguente cirrosi.

Fibrosi epatica congenita : è un disordine epatico caratterizzato dalla presenza di larghe bande di tessuto fibrotico separato da aree di parenchima epatico.Questa malattia causa epatomegalia, splenomegalia, ipertensione portale e sanguinamento da varici. Le funzioni di sintesi non risultano compromesse.

Istiocitosi emofagocitica: caratterizzata da accumulo e proliferazione di istiociti in diversi organi. L'epatosplenomegalia è importante. Per questa forma di istiocitosi è dimostrata la familiarità. Ha inizio con maggior frequenza nel 2° trimestre di vita e può condurre a morte entro qualche settimana.

Cirrosi criptogenetica: eziopatogenesi non nota.

Cirrosi secondaria a npt: I bambini sono sottoposti a NPT per basso peso, prematurità, problemi gastroenterologici, ecc. La patogenesi della sofferenze epatica è sconosciuta, si pensa che, i fattori che disturbano il metabolismo intracellulare siano diversi. Inoltre pare che la mancanza di stimolo gastrointestinale alla secrezione di bile, possa giocare un ruolo nell'instaurarsi della sindrome epatica.

INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA

L'insufficienza epatica acuta è una rara condizione caratterizzata da grave compromissione funzionale epatica spesso associata a necrosi epatocellulare che si sviluppa in assenza di una patologia epatica precedente, o con patologia epatica misconosciuta, oppure che non risponde alle terapie del caso. E' una situazione di emergenza perché caratterizzata principalmente da coagulopatia e severa encefalopatia.

Le forme di insufficienza epatica acuta costituiscono il 10% delle cause che portano al trapianto Il danno massimo può essere secondario ad una distruzione degli epatociti per:

- effetto citopatico diretto, es.CMV (citomegalovirus)

- esaltata risposta autoimmune

- formazione di metaboliti epatotossici.

 CAUSE DI INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA :

  • INFETTIVE: epatite virale. L'insufficienza epatica acuta causata da virus A, B e C necessita di trapianto. E' una situazione d'emergenza legata a necrosi epatica massiva.

La via di infezione più probabile è la trasmissione verticale (madre- figlio).

La diagnosi eziologica consente di stabilire una prognosi sicura.

  • ALIMENTARI: avvelenamento da funghi. L'ingestione di amanita phalloide provoca grave danno epatico e morte. La prognosi dopo trapianto è buona.
  • METABOLICHE: costituiscono evenienza acuta quando non rispondono alle terapie del caso.
  • AUTOIMMUNE: AIH è una patologia ad eziologia sconosciuta caratterizzata da un alto titolo di autoanticorpi, in assenza di altre cause. Vi è una predilezione per il sesso femminile.
  • TOSSICA: intossicazioni da paracetamolo, nimesulide, valproato, carbamazepi-na, fenitoina, isoniazide, amiodarone, citotossici, antivirali.
  • TRAUMA EPATICO EMOCROMATOSI NEONATALE: malattia ad eziologia sconosciuta con esordio nelle prime sei, otto settimane di vita con quadro devastante, caratterizzato da importante coagulopatia, encefalopatia e aumento del deposito di ferro nelfegato e in organi extraepatici. (A volte possibile diagnosi prenatale ).

 

 FASE PRETRAPIANTO

 

Fondamentale una tempestiva diagnosi eziologica. Essa permette di definire se il paziente comporta indicazione al trapianto ed il timing dell'epatotrapianto.

Utile per definire il grado di urgenza del candidato è l'utilizzo di "score" internazionali, quali il punteggio di MALATACK che quantifica il rischio di morte entro 6 mesi in assenza di trapianto, il punteggio di CHILD-PUGH e di CHILD-TURCOTTE classificano la gravità del paziente per la messa in lista al trapianto.

 

Scala di Malatack

Parametri
Punteggio
 Colesterolo < 100
15
Ascite presente
15

Bilirubina indiretta > 6 mg/dl

13

Bilirubina indiretta > 3 e > 6 mg/dl

11
PTT > 20 sec rispetto al normale
10

Punteggio 0-28: rischio basso

Punteggio 29-39: rischio moderato

Punteggio > 39 : rischio elevato

 

Classificazione di gravità per messa in lista

CHILD-PUGH

EPATOPATIA ACUTA
Bilirubina > 20, ipoglicemia, acidosi lattica, S.epatorenale, S. epatopolmonare, instabilità cardiovascolare, PT>30 sec, Encefalopatia III stadio
EPATOPATIA CRONICA
Bilirubina >12,5, prurito intrattabile, albuminemia <2,5, encefalopatia, PT > 5 sec.
FATTORI COMUNI
Sanguinamenti, peritoniti batteriche, ascite intrattabile, sepsi biliare, carcinoma epatocellulare

CHILD-TURCOTTE

PUNTEGGIO
1
2
3
BILIRUBINA
> 2 mg/dl
2, 1-3 mg/dl
>3 mg7dl
ALBUMINA
>3,5 g/dl
3, 5-3 g/dl
>3 g/dl
ASCITE
assente
media
grave
ENCEFALOPATIA
assente
sporadica
ricorrente
MALNUTRIZIONE
assente
media
grave

Punti 5-7 = CHILD A

Punti 8-10 = CHILD B

Punti > 10 = CHILD C

 

PROBLEMATICHE DELL'INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA

 

o COAGULOPATIA, Sanguinamento

o ALTERAZIONI METABOLICHE, Ipoglicemia grave

o ENCEFALOPATIA EPATICA, Stato di coma

o SEPSI, shock settico

o ALTERAZIONI EMODINAMICHE, Shock ipovolemico cardiogeno

 

COAGULOPATIA

Emostasi e Coagulazione. Le fasi fisiologiche

Fase vascolare: vasocostrizione del vaso leso

Fase piastrinica: attivazione ed aggregazione piastrinica nella zona di endotelio alterato

Fase coagulativa: attivazione della cascata coagulativa- formazione di fibrina

Fase fibrinolitica: lisi del coagulo da parte della plasmina-riabitazione del vaso

Alterazioni del profilo emostatico
FASE VASCOLARE
Vasocostrizione inefficace

 

FASE

PIASTRINICA 

 

Ipopiastrinemia (sequestro splenico - depressione midollare - autoanticorp i- DIC)

Alterazioni funzionali

DEFICIT COAGULATIVO per

Ridotta sintesi fattori procoagulanti

 

Ridotta clearance fattori attivati

 

Aumentato consumo di fattori procoagulanti (DIC cronica)

 

Ridotta sintesi anticoagulanti naturali (ATIII, Proteina C, Proteina S)

FIBRINOLISI accentuata per

Aumento attivatori: ridotta clearance plasminogeno- aumentati livelli di tPA- aumento attività proteasica

 

Ridotta sintesi inibitori: a2antiplasmina-PAI

 

Si ha quindi una condizione caratterizzata da:

iPLT (trombocitopenia)

iPT / aPTT / AT III

iFIBRINOGENO

hFDP

hConsumo fattori

iClearance fattori attivati

iSintesi inibitori della coagulazione

(Stato di DIC CRONICA)

 

La sola deficienza dei fattori della coagulazione non è correlata al rischio di sanguinamento ed emorragia, ma aumenta quando si associa trombocitopenia. I più comuni siti a rischio di emorragia sono: il tratto gastro-intestinale (varici esofagee); il tratto naso-faringeo (intubazione naso- tracheale,preferibile è quella O-T); punto di inserzione dei cateteri vascolari.

ALTERAZIONI METABOLICHE

L'ipoglicemia: aumento concentrazione ematica di insulina circolante con riduz. della gluconeogenesi e riduz.deposito di glicogeno.

L'ipernatriemia che concorre a determinare aumento dell'osmolarità plasmatica, può essere determinata da sovraccarico di sodio (dovuto a trasfusioni massive, utilizzo di derivati ematici, eccessiva correzione), presenza di ridotta capacità di escrezione urinaria oppure da disidratazione secondaria a trattamento antiedema cerebrale con mannitolo.

L'iponatriemia è di solito secondaria a diluizione per eccessiva ritenzione idrica.

L'ipoKaliemia è dovuta alla terapia con mannitolo e diuretici.Si associa ad alcalosi metabolica e può esserne sia causa che conseguenza.

L'iperKaliemia si presenta quando si associa l'insufficienza renale acuta, per aumento dell'attività dell'ormone antidiuretico e per ridotta capacità escretiva.

L'ipocalcemia in caso di importante supplementazione con derivati ematici (plasma) per intossicazione da citrati (chelazione di calcio) in presenza di ridotta metabolizzazione epatica.

Stato acido-base:

Alcalosi respiratoria per la spontanea iperventilazione

Alcalosi metabolica per la perdita di k (alcalosi extracellulare con alcalosi intracellulare)

Acidosi metabolica frequente in corso di epatite fulminante da paracetamolo e costituisce un importante indicatore di prognosi infausta.

ENCEFALOPATIA EPATICA

Disturbi della coscienza, della personalità e segni neurologici aspecifici che si sviluppano in corso di insufficienza epatica grave.

Il meccanismo patogenetico dell'encefalopatia epatica non è ancora del tutto chiarito, importanza viene attribuita all'azione neurotossica di alcune sostanze che raggiungono il cervello senza essere metabolizzate o rese atossiche dal fegato; o che passano direttamente in circolo a causa di cortocircuiti fra il sistema portale e il sistema venoso centrale; in questo caso si parla di encefalopatia epatica portosistemica (PSE). I più importanti fattori in causa sembrano essere i seguenti:

 

 

ENCEFALOPATIA

EPATICA

IPOTESI

EZIOPATOGENETICHE

 

 

 

h Ammonio o composti neuroattivi a partenza dal tratto gastroenterico e non rimossi o detossificati dal fegato

 

h GABA (neuromediatore inibitorio)

 

h Endozepine

 

h Falsi mediatori

Le manifestazioni cliniche dell'encefalopatia epatica si suddividono, per gravità, in cinque stadi. La classificazione è valida solo per adulti e bambini ; non esiste per i neonati.

Stadio
Tono/Riflessi
Risposta al dolore
Pupille
I
Normali
Obbedisce
Normali
II
Aumentato/ Vivaci
Localizza
Ipereattività
III
Clono/ Babinski
Flette
Hippus (ritmica contrazione e dilatazione delle pupille per stimolazione luminosa)
IV
Clonie spontanee
Estende
Dilatate rif. Lenti
V
Flaccidità/ Assenza
Nulla
Dilatate fisse

 

TERAPIA:

Supporto metabolico con ENTERALE se tollerata e/o PARENTERALE con AA RAMIFICATI (falsi neurotrasmettitori, hGABArecettori). Utile aminoacidigramma plasmatici (per valutare aa ESSENZIALI e modulare la terapia metabolica). Lo stadio 3 e 4 in genere richiedono intubazione per comparsa di marcata iperventilazione e scomparsa dei riflessi di protezione. Il grado 4 richiede monitoraggio strumentale per il possibile grave edema cerebrale (PIC extradurale, TAC, EEG).Esso evolve rapidamente verso la morte cerebrale, indagare con SPECT l'assenza del flusso cerebrale (potenziale donatore). Trattamento dell'edema cerebrale e depurativo per ridurre livelli di ammonio e citochine.

SEPSI

Complicanza frequente che peggiora il quadro dell'emostasi e dell'encefalopatia epatica. Nel 50% a carico delle vie respiratorie. Si ha una prevalenza di microorganismi Gram positivi ( Stafilococco aureus, streptococchi) dovuta a:

- rapida diffusione di germi comunitari in soggetti a scarsa capacità di difesa

- utilizzo inappropriato di antibiotici

- uso di accessi vascolari plurimi

- infezioni contratte dall'ambiente.

Le infezioni fungine si sovrappongono a quelle batteriche e costituiscono una importante causa o concausa di morte.

ALTERAZIONI EMODINAMICHE

MODIFICAZIONI EMODINAMICHE
Profilo iperdinamico caratterizzato da

•  elevata portata cardiaca

•  MAP medio-bassa

•  FC normale o aumentata

•  Pressioni di riempimento medio-alte

•  Volume circolante "effettivo" ridotto con aumento dell'acqua totale ( underfilling )

Profilo iperdinamico mantenuto da

•  Vasodilatazione periferica

•  Mancata inattivazione di vasodilatatori

•  peptidi intestinali vasoattivi

•  prostaglandine

•  glucagone

•  NO

•  Presenza di shunts arterovenosi

•  Scarsa risposta a catecolamine

•  Alterata utilizzazione periferica di O2

 

TERAPIA DELL'INSUFFICIENZA EPATICA ACUTA

La terapia è sostanzialmente legata alle funzioni che il Fegato in condizione di normalità svolge, si deve quindi:

Funzione Metabolica:

- fornire glucidi per blocco della glicogenolisi e gluconeogenesi

- eliminare lattati per blocco ciclo dell'urea

- fornire aa ramificati per aumento aa aromatici responsabili della encefalopatia

- trattamento normo ipercalorico aproteico se sospettata malattia metabolica

- valutare rischio Kernicterus (fototerapia)

- valutare ridotta clerance farmaci

- i ammonio (arginina cloridrato 350 mg/Kg in 2 ore Õ 350 mg/24 ore; o dialisi)

Funzione Coagulativa:

- fornire plasmaderivati

- valutare uso di vit K

- per sanguinamenti gastroenterici valutare somatostatina (3-5 gamma/Kg/ora) octreotide (1-10 gamma/Kg bolo poi 1-2 gamma/Kg/ora in infusione continua per giorni )

- ridurre rischio di sanguinamenti (euvolemia , normotensione)

 Funzione Immunologia:

- viene a mancare funzione macrofagica (cellule Kupffer)

- attenta sorveglianza con colture ® antibiotico terapia mirata.

 

Possibile innesco di sindromi pluriorgano

Sindrome epatorenale (diuretici? CVVH)

Encefalopatia epatica (CVVH alti flussi, Mannitolo?)

MOF (supporto organi colpiti )

Valutare utilizzo Fegato bioartificiale, trapianto fegato ausiliario, CVVH alti flussi, plasmaferesi.

 

PROBLEMATICHE DELL'INSUFFICIENZA EPATICA CRONICA

 

o IPERTENSIONE PORTALE

o ALTERAZIONI EMODINAMICHE

o ASCITE

o SEPSI

o INSUFFICIENZA EPATOCELLULARE

o PRURITO

o COLANGITE

o OSTEOPATIA

o CRESCITA E NUTRIZIONE

o SINDROME EPATO-RENALE

o SINDROME EPATO-POLMONARE

 

IPERTENSIONE PORTALE

E' la conseguenza del processo cirrotico.

Epatociti, stimolati dalla necrosi, si riproducono

i

nodulo

(circondato da tessuto fibroso inestensibile)

i

ipertensione

all'interno del nodulo

i

obliterazione di vene centrolobulari e sottolobulari

i

ostacolo al deflusso di sangue

i

ipertensione portale

i

dilatazione vene che affluiscono alla vena porta

i

stasi nel circolo portale

i

stasi agli organi il cui sangue venoso affluisce

nella vena porta

i

vasi collaterali (varici esofagee)

 

 

ALTERAZIONI EMODINAMICHE

Assetto iperdinamico come per I.E.acuta.

ASCITE

Accumulo di liquido nella cavità peritoneale dovuto a:

ipertensione portale - stasi sanguigna - stasi linfatica - ritenzione di NA per alterata funzione renale - ipo-onchia dovuta a ipoalbuminemia.

Conseguenze:

•  innalzamento diaframma g alterazione funzione respiratoria g ventilazione meccanica

•  idrotorace g posizionamento drenaggio toracico

•  peritonite batterica spontanea

Monitoraggio giornaliero: peso corporeo e circonferenza addominale

SEPSI

Infezioni frequenti a carico delle vie urinarie o peritoniti spontanee.

I batteri maggiormente responsabili sono Gram negativi (in prevalenza di origine intestinale).

La traslocazione batterica è facilitata da:

•  fenomeni ischemici viscerali che ­ la permeabilità di parete

•  ridotta clearance operata dalle cellule di Kupffer

•  ridotta capacità fagocitica del sistema RI

INSUFFICIENZA EPATOCELLULARE

Costituisce il punto di arrivo della malattia epatica cronica e si esprime particolarmente con coagulopatia da difetto di fattori.

PRURITO

E' legato all'ipercolalemia e può essere talmente grave da portare all'automutilazione.

COLANGITE

E' una complicanza delle epatopatie colestatiche, più frequente nei bambini portatori di portoenterostomia dopo intervento correttivo di atresia extraepatica. Possono complicarsi con uno stato settico di difficile trattamento.

OSTEOPATIA

I pazienti con epatopatie croniche colestatiche sviluppano frequentemente osteodistrofia e sono a rischio di fratture atraumatiche, per ridotta formazione ossea e negli stadi più avanzati per ­ riassorbimento osseo.

Fattori responsabili: immobilità malnutrizione - riduzione della massa muscolare - disturbi omeostasi ormonale -fattori associati alla colestasi.

CRESCITA E NUTRIZIONE

La malnutrizione calorico-proteica è la regola nell'insufficienza epatica cronica.

Ha una frequenza > 60% nel primo anno di vita. Cause: anoressia - malassorbimento dei grassi, hspesa energetica.

SINDROME EPATORENALE

Insufficienza renale è l'evento terminale nella insufficienza epatica grave, per necrosi tubulare acuta(ATN) (shock settico emorragico ipovolemico)o per instaurarsi della sindrome epatorenale (HRS).

INSUFF: RENALE
HRS
ATN

Evoluzione

Na urinario

Creatinina Urine/Plasma

Osmolarità urine

Istologia

Lenta

<10 mmol/l

>10

>1010

normale

Acuta

50-70 mmol/l

<10

circa1010

alterata

 

INSUFFICIENZA RENALE (HRS)
LA SINDROME EPATORENALE

Riduzione perfusione corticale

Ridotto flusso plasmatico renale

Ridotta filtrazione glomerulare

Ritenzione idrica e sodica

Iperaldosteronismo secondario

Iponatremia diluizionale

Condizione di progressiva oliguria funzionale e non organica legata a:

  • ridotta perfusione renale da volume circolante "effettivo" contratto
  • squilibrio vasocostrittori - vasodilatatori
  • vasodilatazione sistemica
  • vasocostrizione renale

 

Terapia

Assoluta euvolemia con adeguata PVC tenendo conto della pressione endoaddominale

Uso (discusso) di diuretici monitorando indici di funzionalità renale

Quello che definitivamente risolve la sindrome è il trapianto di fegato.

SINDROME EPATOPOLMONARE

Ipossiemia documentata nel 30- 50 % dei pazienti con cirrosi, per lo più causata da:

- anormalità ventilazione/perfusione (V/Q) e/o secondaria a versamenti

- ipomobilità diaframmatica ed amplificata da vasocostrizione ipossica.

La Sn . epatopolmonare è caratterizzata da:

  1. PaO2 <70 mmHg in aria ambiente
  2. Documentata vasodilatazione polmonare:

- presenza di shunts, passaggio di microbolle dal distretto venoso nel cuore sinistro in ecocardiografia

- presenza di macroaggregati Tc 99 alla TAC nel circolo polmonare

- Angiografia dilatazioni precapillari, piccole connessioni arterovenose.

  1. La presenza di severi shunts intrapolmonari determina elevato Cardiac output
  2. Ipertensione portale
  3. Grave insufficienza epatica cronica.
LA SINDROME EPATOPOLMONARE

Ipossia severa (PaO2 < 70 mmHg) associata ad epatopatia terminale con :

•  platipnea (ventilazione facilitata in decubito supino)

•  ortideoxia (iPaO2 arteriosa in posizione ortopnoica)

•  clubbing digitale

•  scarsa risposta ad O2

Scomparsa dopo Tx fegato

 

Terapia

Ossigenoterapia. Valutare uso di somatostatina per chiusura degli shunts intrapolmonari, almitrina (disponibile in Francia), blu di metilene, embolizzazione polmonare; la terapia definitiva è il trapianto di fegato.

Ricordarsi che : ipertensione polmonare e severa ipossiemia(PaO2 <50 mmHg) controindicano il trapanto di fegato; è da prendere in considerazione il trapianto di fegato, cuore e polmone.

TERAPIA DELL'INSUFFICIENZA EPATICA CRONICA

Terapia legata all'evoluzione verso la CIRROSI o temporanea assistenza in previsione del trapianto.

Malattie metaboliche = dieta di esclusione, Farmaci sperimentali es: NTBC in tirosinemia

Difetti metabolismo acidi biliari= acido ursodesossicolico

Malattie autoimmuni= Farmaci immunosoppressori

Emocromatosi= antiossidanti selenio vitamina E fluimucil kelanti?

 

Supporto nutrizionale

Diete ipercaloriche ricche in MCT, iperproteiche se non presente encefalopatia , apporto vitaminico per lo più liposolubili

Supporto per la presenza di complicanze

Ipertensione portale:trattamento = Vasopressina Somatostatina Betabloccante Sclerosi varici Sunts portosistemico (TIPS)

Ascite: trattamento = Albumina (meglio se in infusione continua). Diuretici (meglio spironolattone+ furosevalutare paracentesi svuotamento lento e coltura.

Prurito: trattamento = Ac. Ursodessossicolico alte dosi, rifampicina antistaminici

Iperrammoniemia : trattamento = riduzione carico proteico, lattulosio ,CVVH ,arginina cloridrato

Colangite: trattamento = antibioticoterapia mirata, supporto nell'evoluzione verso la sepsi grave.

 

FASE POST-TRAPIANTO

 

COMPLICANZE POST-OPERATORIE DEL TRAPIANTO DI FEGATO

 

IMMEDIATO POST-OPERATORIO

Primary non function (PNF) Si manifesta precocemente (entro poche ore, qualche giorno)

Stato di coma, anormalità dei test biochimici, coagulopatia,

oliguria, acidosi, iperKaliemia, ipoglicemia che impongono un

immediato retrapianto.

 

PRIMA SETTIMANA

 

1. CHIRURGICHE:

•  Biliari:

stenosi o deiscenza dell'anastomosi bilio-digestive, reintervento per revisione dell'anastomosi stessa

•  Vascolari:

· trombosi arteria epatica ne consegue una marcata necrosi epatica e delle vie biliari che richiede un retrapianto immediato.

· trombosi vena porta: sintomatologia sfumata, fino a insufficienza epatica. Se diagnosi precoce si esegue ricostruzione della vena porta.

· ostruzione anastomosi sovraepatica-cavale

 

2. IMMUNOLOGICHE:

Rigetto acuto d'organo: la diagnosi e il trattamento devono sempre seguire la biopsia epatica. Il rigetto è un rischio sempre presente. (Rigetto cronico)

 

3. INFETTIVE :

Causa di morbilità e mortalità. E' importante: rimuovere il più precocemente possibile dispositivi vascolari e drenaggi; sospendere in tempi brevi la profilassi antibiotica.

•  Batteriche: Gram negativi (di provenienza intestinale)

•  Fungine: Candida e Aspergillo

•  Virali : CMV e EBV

 

4. RENALI

Dovuta a riduzione della perfusione renale, uso incontrollato di diuretici e incapacità di eliminare in tempi brevi un carico idrico e salino; turbe circolatorie peroperatorie, somm.ne di FK 506 che causa o aggrava lo spasmo arteriolare renale.

Insufficienze renali precoci benigne (prima settimana postoperatoria), diretta conseguenza dell'intervento.

Insufficienze renali secondarie di prognosi sfavorevole.

Conseguenza di sepsi o di insufficienza epatica acuta.

 

5. METABOLICHE

Ipo/iperglicemia, ipotermia, ipo/iperKaliemia, iposodiemia, ipomagnesiemia, ipofosfatemia, acidosi e alcalosi metabolica

 

6. EMATOLOGICHE

Anemia, trombocitopenia, leucopenia sono eventi caratteristici nel post-operatorio. La conta piastrinica tende a scendere entro 1-5 giorni dal Tx per poi riportarsi a valori normali. La difficoltà a correggere una coagulopatia è sintomo di cattivo funzionamento del graft.

 

7. CARDIOVASCOLARI

Profilo iperdinamico (ipovolemia) Ipertensione arteriosa dovuta ahdelle resistenze vascolari periferiche, dall'attivazione del sistema renina-angiotensina- aldosterone. Essa richiede un trattamento aggressivo poi portare al sanguinamento dalle anastomosi chirurgiche e ad emorragia cerebrale.

8. GASTROINTESTINALI

Sanguinamenti (varici esofagee)

Perforazioni intestinali

 

9. POLMONARI

Versamenti, atelectasie. Eventi piuttosto comuni nella prima settimana post-operatoria.

10. NEUROLOGICHE

Convulsioni, tremori, stato confusionale, insonnia dovute alla somministrazione di FK 506.

 

 

IMMUNOSOPPRESSIONE

 

Gli agenti immunosoppressori sono necessari per prevenire e trattare il rigetto d'organo e la GVH (Graft Versus Host Reaction). Poiché, le differenze negli antigeni maggiori o minori di istocompatibilità, inducono l'attivazione di linfociti T del ricevente con conseguente rigetto. Per i trapianti di organi solidi, l'immu.ne dura spesso per tutta la vita. Nel trapianto pediatrico vi sono svariati protocolli di immunosoppressione.

I corticosteroidi (IDROCORTISONE- METILIPREDNISOLONE- PREDNISONE) sono tra i farmaci imm.ri di più comune impiego; derivati dal cortisolo (ormone secreto dal cortico-surrene). Essi possono interferire con la proliferazione di linfociti T ed hanno una spiccata attività antinfiammatoria. Gli effetti immunosoppresori marcati e non specifici dei corticosteroidi mettono il pz a rischio di contrarre serie infezioni opportunistiche. Altre complicanze a lungo termine comprendono:

- rallentamento della crescita

- osteoporosi

- diabete

- cataratta

- obesità

- emorragie gastrointestinali

-pancreatite

-soppressione dell'asse surreno-ipofisario

-psicosi

- necrosi asettica della testa del femore

- ipertensione

I farmaci citostatici: AZATIOPIRINA e CICLOFOSFAMIDE, inibiscono la crescita dei linfociti (e di altri leucociti) dai precursori emopoietici e possono causare preferenzialmente la morte dei linfociti T. I principali effetti collaterali dell' AZATIOPIRINA sono: depressione del midollo osseo con leucopenia e raramente disturbi gastrointestinali e alopecia. La CICLOFOSFAMIDE può frequentemente causare alopecia, oltre a cistite emorragica sterile, sindrome da ipersecrezione di ormone ADH (anti-diuretico). La CICLOSPORINA è un piccolo peptide di origine fungina e nella pratica clinica è il farmaco che ha aperto l'era moderna dei trapianti. Questa molecola inibisce la calcineurina che è una fosfatosi proteica necesaria per la trascrizione dei geni delle citochine; in tal modo si limita la produzione di citochine e si inibisce la proliferazione dei linfociti T. Uno dei principali problemi legati al trattamento con la ciclosporina è la scarsa biodisponibilità con un assorbimento molto variabile e livelli ematici variabili dalle condizioni cliniche e da farmaci assunti in concomitanza; inoltre il fegato è l'organo deputato al suo catabolismo. Essa non ha attività mielosoppressiva, né antinfiammatoria. E' un farmaco che ha parecchi effetti tossici non immunosoppressivi: neurotossicità (tremori, parestesie, emicrania, confusione, sonnolenza, convulsioni, coma); ipertricosi; iperplasia gengivale; anoressia, nausea, vomito; epatotosicità; endocrinopatie (chetosi, iperprolattinemie, ginecomastia, ecc.); disordini metabolici (ipomagnesiemia, iperuricemia, iperpotassiemia, ipocolesterolemia); disordini vascolari; nefrotossicità che costituisce un limite sostanziale per il suo utilizzo, non viene mai somm.ta prima di aver accertato una buona funzionalità renale e un continuo monitoraggio.

Il tacrolimus (FK 506) è un agente terapeutico che interferisce con l'attività della calcineurina, come la ciclosporina, legandosi però a differenti molecole intracellulari. E' derivato dal fungo streptomyce tsutubaensis. Ha pochi vantaggi rispetto alla ciclosporina tranne che per il trattamento della GVHD del fegato, poiché si concentra in quest'organo, anche se recenti studi comparativi dei due farmaci, sembrano deporre per una lieve superiorità del tacrolimus. L'FK 506, però, sembra gravato da maggior effetti collaterali: in primo luogo la nefrotossicità, la neurotossicità e l'aumento della frequenza di patologia linfoproliferativa post-trapianto.

Il sirolimus è una macrolide simile al tacrolimus. Ha un' azione antiproliferativa, non solo sulle cellule T, ma anche B e sui mastociti. Inibisce anche la risposta umorale. Presenta una biodisponibilità dipendente dalla via di somm.ne, una clearance ematica altamente variabile e una lunga emivita. Gli effetti collaterali principali sono: leucopenia, piastrinopenia, iperlipidemia e sembrano essere dose-correlati. Questo farmaco è ancora in fase di studio.

Anticorpi monoclonali rappresentano un importante strumento per trattare gli episodi di rigetto acuto. Essi sono diretti contro molecole di superficie dei linfociti T. Dagli anni '80 si usano anticorpi monoclonali murini rivolti verso marcatori specifici dei linfociti T; il primo anticorpo monoclonale anti - CD3 individuato è: l'anticorpo OKT3. Esso si comporta come un anticorpo litico attivando il complemento e provocando la morte delle cellule T. La tossicità dell'OKT3 comprende: febbre, brivido, dispnea, dolori al petto, nausea e vomito. Nei pz trattati con cicli ripetuti si è notata un'alta incidenza di comparsa di malattia linfoproliferativa. Va ricordata la possibilità che si instauri , dopo il trapianto epatico, una sorta di tolleranza immunologica da parte del ricevente, tanto da rendere possibile la sospensione completa della terapia immunosopp.va. I meccanismi alla base di questo fenomeno sono ancora in fase di studio. Il rigetto viene sempre determinato istologicamente. E' possibile, a seguito dell'uso di alte dosi di immunosoppressori, assistere ad un aumento dell'incidenza di infezioni, per cui in caso di disfunzione epatica post-trapianto, occorre prendere in considerazione i due problemi:

INFEZIONI e RIGETTO. Anche le infezioni incidono gravemente sulla funzionalità epatica.